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微型蛋白质的新领域正在颠覆细胞生物学和遗传

更新时间:2020-09-05 21:40点击:

  老鼠让人类赛跑者感到羞耻。尽管步伐微不足道,但啮齿动物每晚仍可以在健身轮上行驶10公里或以上。但是2015年达拉斯德克萨斯大学西南医学中心肌肉生物学家埃里克·奥尔森(Eric Olson)和同事发现的小鼠却脱颖而出。在跑步机上,老鼠在步履蹒跚之前可能急速爬升10%的梯度,持续约90分钟,比其他啮齿动物长31%。这些铁鼠与对应的铁鼠只有一点点不同:研究人员对这些动物进行了基因改造,使其缺乏一种肌肉蛋白。这足以释放出卓越的肌肉性能。奥尔森说:“这就像踩了刹车一样。”

  至关重要的蛋白质的性质令人震惊。肌肉中含有一些巨大的蛋白质。肌营养不良蛋白是一种结构蛋白,其基因可以携带导致肌肉营养不良的突变,具有超过3600个氨基酸。Titin就像弹簧一样赋予肌肉弹性,是已知的最大蛋白质,具有34,000多个氨基酸。在小鼠体内禁用的蛋白质只有微不足道的46。尽管研究人员探究了肌肉如何运作150多年,但他们完全没有想到这种称为肌红蛋白的微小蛋白质对肌肉功能的巨大影响。

  奥尔森和他的同事并不是唯一被Lilliputian蛋白蒙蔽的人。正如科学家现在所意识到的那样,他们用于分析基因组的最初规则与识别那些品脱大小的分子是有区别的。现在,更广泛的标准和更好的检测方法正在发现成千上万种微小蛋白质,不仅在小鼠中,而且在包括人类在内的许多其他物种中。加利福尼亚大学旧金山分校的生物化学家乔纳森·韦斯曼说:“这是我们第一次探索这种新蛋白质。”

  生物学家才刚刚开始研究那些称为微蛋白,微肽或小蛋白的分子的功能。但是它们的体积小似乎可以阻止较大蛋白质的复杂工作,从而抑制某些细胞过程,同时释放其他细胞。早期发现表明,微蛋白可以增强免疫系统,控制有缺陷的RNA分子的破坏,保护细菌免受冷热影响,指示植物何时开花,并为多种类型的毒液提供毒性。加利福尼亚圣地亚哥的萨尔克生物研究所的生物化学家艾伦·萨盖特利安说:“所有生物过程中可能都包含小[蛋白质]。我们只是从没有寻找过它们。”

  小蛋白质也有望改变目前对基因组的理解。许多似乎是在DNA和RNA片段中编码的,而人们认为它们不能帮助构建任何种类的蛋白质。一些研究人员推测,短链DNA可能是新生的基因,正朝着进化为更大的基因的方向发展,从而形成完整的蛋白质。马里兰州贝塞斯达国家儿童健康与人类发展研究所的微生物学家和分子生物学家吉塞拉·斯托兹(Gisela Storz)说,部分要归功于小蛋白质,“我们需要重新考虑什么是基因”。

  尽管还有其他谜团,科学家们已经在测试这种分子的潜在用途。一家公司出售澳大利亚漏斗蜘蛛网中有毒的小蛋白衍生的杀虫剂。一项临床试验正在评估一种基于蝎毒中另一种微小蛋白质的显像剂,该显像剂旨在突出肿瘤的边界,以便外科医生可以更精确地将其清除。澳大利亚昆士兰大学生物化学家格伦·金说,许多制药公司正在寻找具有医学潜力的小蛋白质。“这是增长最快的地区之一。”

  其他短氨基酸链(通常称为肽或多肽)在细胞中比比皆是,但它们是较大前体的残余残基。与此相反,肌球蛋白及其小兄弟天生很小。目前尚不清楚它们有多小。加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学的微生物基因组学家Ami Bhatt指出,果蝇依靠一种具有11个氨基酸的微生物来生长正常的腿,有些微生物可能会激发出少于10个氨基酸的蛋白质。但是,即使最大的小蛋白质也无法测量到中等大小的蛋白质,例如我们的唾液中分解淀粉的496个氨基酸的α-淀粉酶。

  直到20年前,由于鉴定基因的标准,很少有小蛋白被发现。当科学家分析生物体的基因组时,他们经常扫描开放阅读框(ORF),这些开放阅读框是由信号区分的DNA序列,这些信号告诉细胞的核糖体,其蛋白质组装线,开始和停止的位置。在某种程度上是为了避免数据泛滥,过去的研究人员通常排除了会产生小于线个氨基酸或小于细菌中的50个氨基酸的蛋白质的任何ORF。例如,在酵母中,该截止值将ORF的列表限制为约6000。