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寄生虫研究升温

更新时间:2020-07-06 22:42点击:

Apicomplexan寄生虫每年在全世界感染上亿人。疟原虫属的几种apicomplexan寄生虫会引起疟疾,而另一种弓形虫(弓形虫)会引起弓形体病,这种病有类似流感的症状,对免疫系统薄弱的人可能致命。尽管它们的影响,这些致病寄生虫的生物学还不是很清楚,感染的治疗选择也很有限。

一种治疗感染的潜在方法可能是用药物破坏寄生虫的钙信号,寄生虫依靠钙信号在宿主细胞间传播。这些寄生虫需要大量的钙才能从受感染的宿主细胞中分裂出来——这个过程被称为“逃逸”——然后穿过宿主的身体,入侵其他细胞。在之前的工作中,来自Whitehead研究所的研究员Sebastian Lourido的实验室,Saima Sidik测试了大量的分子,并确定了一种叫做增强子1 (enhancer 1)的分子,它可以干扰寄生虫的钙水平并阻止其出口,作为一种很有前景的抗寄生虫铅。然而,最初的实验并没有确定ENH1的作用。研究发表在《ACS化学生物学6月29日,爱丽丝Herneisen, Lourido研究生的实验室,和Lourido,他也是一个麻省理工学院的生物学教授助理,使用热蛋白质组分析的方法发现ENH1阻止弓形虫的寄生虫出口。他们确定了ENH1的主要目标是一种被称为CDPK1的钙依赖分子,寄生虫利用它为出口、在细胞间移动和入侵宿主细胞做准备。ENH1与CDPK1结合并阻止其发挥作用。

Lourido说:“过去几十年的进步使得发现一种分子潜在的治疗活性变得容易多了,但是下一步弄清楚这种分子是如何工作的仍然是一个挑战。”“通过应用更新而广泛的方法,我们开始建立寄生虫细胞生物学的更全面的图景。”

了解负责潜在药物的观察的生物学效应是很重要的,因为大多数药物需要修改之前准备好人类使用,它们可能需要更少的有毒,更有力,更适合人类身体和环境这些不能做修改,直到分子及其活动的理解。

Herneisen决定在寄生虫上使用一种相对新的方法,即热蛋白质组分析,来发现enh1的靶点——它与之结合的分子,从而产生治疗效果。这种方法的工作原理是绘制出寄生虫体内的每一种蛋白质在接触或不接触ENH1时对热量变化的反应。这种方法的一个优点是没有偏见,这意味着研究人员不是预先挑选可能的目标进行测试,而是调查尽可能多的分子,这可能导致意外的发现。例如,Lourido已经在其他背景下研究CDPK1很多年了,并且基于他的实验室之前对其作用的理解,人们不会期望它成为增强的主要目标——这样的惊喜可以引导研究进入令人兴奋的新方向。

虽然CDPK1是ENH1的主要靶点,但研究并没有发现使ENH1引起寄生虫钙水平振荡的靶点。找到这个丢失的目标是实验室的下一个目标。

Herneisen说:“事实上,ENH1影响钙信号的多个方面,这可能是它成为如此有效的抗寄生虫剂的原因。”“它在几个层面上扰乱了寄生虫。”

将研究转化为临床试验还有很长的路要走,但多项指标表明这是一个有前途的研究方向。钙信号不仅对寄生虫的生命周期和在宿主体内扩散的能力至关重要,而且寄生虫用来调节钙水平的分子和机制与在哺乳动物中发现的非常不同。这意味着一种干扰寄生虫的钙信号传导的药物不太可能干扰人类患者的钙信号传导,因此可能在不损害病人细胞的情况下对寄生虫造成致命伤害。